Leptin, 16-Kd ağırlığında bir protein olup, hemen tamamen adipositler tarafından, vücut yağı ile orantılı olacak şekilde, besin alımının güçlü bir inhibitörü olarak salgılanır. Kemirgen obezite modellerinde leptin, hipotalamus aracılığı ile özgün reseptörleri üzerinden, enerji dengesi regülasyonunda anahtar roloynar (Bölüm 3 ve 4’e bakınız).
Hipotalamohipofizer işlevdeki değişiklikler insan obezitesinin özelliklerindendir ve şaşırtıcı olmayarak, leptinin aşırı adipozite gelişiminde rolü olup olmadığı sorgulanmıştır. Ancak, insanlarda leptinin kesin rolü belirsizdir – beyinde, hematopoetik kök hücrelerde, erken fetal karaciğer ve plasentada leptin reseptörleri bulunmaktadır ( CioHi ve ark., 1996). Yakın zaman önce, aynı soyağacından iki ciddi obez çocukta, belirgin Olarak artmış yağ kitlesine karşın, çok düşük serum leptirı düzeyleri bildirilmiştir. Her iki çocukta da leptin geninin 133. kadonundaki tek bir guanin nükleotidinin delesyonunu içeren bir homozigot ‘frameshift’ mutasyon bulunmuştur (Montague ve ark., 1997a). Konjenital leptin eksikliği olan bu kişilerdeki ciddi obezite, İeptinin insanlardaki enerji dengesinin regülasyonuna katkısı olabileceğini gösteren genetik kanıttır. Ancak, bugüne kadar, ‘spontan ‘ obezite gozlenen kişilerde leptin ile ilgili kanıtlar, leptinin bir yağ ‘denetleyicisi’nden çok, yağ ‘habercisi’ olduğunu düşündürmektedir. Dolaşımdaki leptin düzeyleri, beden kitle ind,eksi (body mass index, BMI) ve vücut yağı yüzdesi gibi obezite ölçümleri ile pozitif korelasyon göstermekte ve obezitede artmaktadır (Considine ve ark 1996).
Çeşitli yeme bozukluğu biçimlerinden (anoreksiya nervoza, blumiy~ nervoza ve nonspesifik tipler) muzdarip kadınlarda serum leptini azalmıştır Ve leptin düzeyi patolojiye özgü değildi .• ; ancak bireysel BMI ile ilişkilidir (Ferron ve ark., 1997). Düşük kalorili diyet sırasındaki ilerleyici ağırlık kaybına , dolaşımdaki leptin düzeylerinde ve adipoz doku haberci RNA’sında (messenger RNA, mRNA) azalma eşlik eder; azalan vücut ağırlığını idame ettirmek için izokalorik diyetlere başlandığında, plazma leptin düzeyleri artar (Maffei ve ark ., 1995). Ayrıca, adipoz dokudaki leptin mRNA ekspresyonu, obez kişilerde, zayıf bireylere göre daha fazladır (Lonnqvist ve ark., 1995b). İnsan obezitesinin, db/db farelerde olduğu gibi, ilerleyici derecelerdeki obezite ile daha da belirgin hale gelen leptin direnci ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Caro ve ark. (1996), leptin direncinin, beyin-omurilik sıvısına (BOS) aktarılan leptin düzeylerindeki azalma ile ilişkili olduğunu öne sürmektedirler. Yakın zamanlı çalışmalar, omental adipositlere göre, subkutan adipositlerde, leptin mRNA ekspresyonunun daha yüksek olduğunu göstermiştir ve bu bulgu kadınlarda daha da abartılıdır (Montague ve ark., 1997b). Adipositlerin nöral, endokrin ya da parakrin düzenleyicilere maruz kalmasındaki bölgeye özgü bir farklılık, bunun açıklaması olabilir. Bu durum, subkutan ve intra-abdominal yağ depolarının farklı biyolojik işlevine ve leptinin bölgesel yağ dağılımındaki olası belirleyici rolüne yönelik soruları gündeme getirmektedir. İnsanlarda leptin salgılanması ile ilgili olası fizyolojik işlevleri daha iyi tanımlayabilmek için, insülin, glukokortikoidler, seks hormonlarını da içeren, bir dizi düzenleyici faktör incelenmiştir. Hiperinsülinerni ve hiperleptinemi arasındaki yakın ilişki, insanlarda ob gen ekspresyonunun, farelerde olduğu gibi, insülin aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir (Cusin ve ark., 1995).
Açlık sırasında, hem insülin hem de leptin baskılanır ve beslenmeye yeniden başlanması ile her ikisinin de düzeyi artar. Leptin düzeyleri, insülin uyarısı ile aniden artmaz; ancak akut hiperinsülirıemi 48 saati geçerse leptin düzeyi yükselir (Kolaczynski ve ark., 1996). Diyabet, ne erkeklerde ne de kadınlarda leptin ile vücut ağırlığı arasındaki ilişkiyi değiştirrnez; ancak leptin düzeylerı, maksimum düzeyde uyarılan glukoz alımı (uptake) ile negatif korelasyOJl gösterir (Haffner ve ark., 1996). İnsanlarda, glukokortikoidlerin, leptıO üzerindeki düzenleyici etkisi belirsiz olmakla birlikte, seks hormonları ve androjenler için görüntü giderek daha fazla netlik kazanmaktadır (Butte ve ark., 1997; Kennedy ve ark., 1997). Kadınlarda, belli bir vücut ağırlığı aralığının üstünde leptin düzeylerinin daha yüksek olması, uç vücut ağırlıklarında görülen seks hormonları ve hipotalamik işlev anormalliklerini açıklayabilir ve bu leptindeki cinsiyete bağlı farklılıklar için bir açıklama getirebilir. Dahası, seks hormonlarının, özellikle androjenlerin fizyolojik etkileri, leptin reseptörü düzeyinde ortaya çıkan leptin direncine katkıda bulunabilir. Bu açıdan, ebelikteki bulgular ilgi çekicidir. Serum leptin konsantrasyonları, ağırlık, BMI, yağ yüzdesi ve ağırlık değişiklikleri ile pozitif korelasyon gösterir ve daha fazla kilo alan kadınlarda leptin düzeyleri daha yüksektir (Butte ve ark., 1997). postpartum dönemde kilo kaybedemeyen kadınlarda da benzer bir ilişki gözlenir. Gebelik, gestasyonun ilerlemesine bağlı olarak, insülin direnci ile karakterizedir. Obez erkeklerde ve kadınlarda, baskın çıkan hiperinsülinemi ile birleşen seks hormonlarının aditif etkisi, leptin direncine katkıda bulunur. Bu tür bir etki cinsiyet ile birleştiğinde, androjenlerin yağdan bağımsız vücut kitlesi üzerindeki olası etkisi, kadınlardaki artmış leptin düzeylerinin belirlenmesinde kullanılabilir (Kennedy ve ark., 1997). Özetlersek, ‘spontarı’ obezite sergileyen kişiler üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen kanıtlar, leptinin adiposit işlevi açısından önemli bir haberci olduğuna işaret etmektedir. Leptinin, genelolarak insanlardaki şişmanlığın regülasyonu açısından ayrıca önemi olup olmadığına karar verebilmek için, moleküler temeli ve fizyolojik etkileşimleri üzerinde çok sayıda çalışmanın yapılması gerekmektedir.
